T-cel-immunotherapie bij borstkanker: ontwikkeling en uitdagingen

uwvrijheid

uwvrijheid

Excessive-Dimensional Immune Monitoring voor Chimeer  Antigeen  Receptor  T Cell Therapies

Doel van de beoordeling:  hoogdimensionale flowcytometrie-experimenten zijn een voorkeursmethode geworden voor integratie met hoge doorvoer en karakterisering van celpopulaties. Hier presenteren we een samenvatting van state-of-the-art R-gebaseerde pijpleidingen die worden gebruikt voor differentiële analyses van cytometriegegevens, grotendeels gebaseerd op chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapieën. Deze pijplijnen zijn gebaseerd op openbaar beschikbare R-bibliotheken, die op een systematische en functionele manier zijn samengesteld, dus free of charge.

Recente bevindingen:  in de afgelopen jaren zijn bestaande instruments die zijn afgestemd op het analyseren van complexe hoogdimensionale gegevens, zoals eencellige RNA-sequencing (scRNAseq), met succes overgezet naar cytometriestudies vanwege de vergelijkbare aard van flowcytometrie en scRNAseq-platforms.

Bestaande omgevingen zoals Cytobank (Kotecha et al., 2010) , FlowJo (FlowJo™ Software program) en FCS Specific (https://denovosoftware.com) bieden al een verscheidenheid aan van deze geporteerde instruments, maar ze zijn duurder of ingewikkeld te beheren door een onervaren gebruiker. Om deze beperkingen te verminderen, nemen ervaren cytometristen en bio-informatici deze functies meestal op in een RShiny (https://shiny.rstudio.com) applicatie die uiteindelijk een gebruiksvriendelijke, intuïtieve omgeving biedt die kan worden gebruikt om flowcytometriegegevens te analyseren. Computationele instruments en op Shiny gebaseerde instruments zijn het perfecte antwoord op de steeds groter wordende dimensionaliteit en complexiteit van flowcytometriegegevens, door een dynamische, maar toch gebruiksvriendelijke verkenningsruimte aan te bieden, op maat gemaakt om de ruimte tussen de experimentele laboratoriumwereld en de computationele, machine learning-ruimte te overbruggen.

Chimeer  antigen  receptor  T-cel-immunotherapie bij borstkanker: ontwikkeling en uitdagingen

Chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie is een innovatieve vorm van immunotherapie waarbij autologe T-cellen genetisch gemodificeerd zijn om chimere receptoren tot expressie te brengen die coderen voor een antigeenspecifiek variabel fragment met een enkele keten en costimulerende moleculen. Bovendien kan CAR T-celtherapie alleen succesvol werken bij patiënten met een intact immuunsysteem. Daarom zullen patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, immunosuppressief zijn, waardoor CAR-T-therapie minder effectief is . Bij adoptieve CD8+ T-celtherapie (ACT) worden talrijke tumorspecifieke, gemanipuleerde T-cellen afkomstig van patiënten, in vitro vermeerderd  en teruggeïnfundeerd met tumorspecifieke antigeenreceptoren.

De meest succesvolle ACT, anti-CD19 chimere antigeenreceptor T-celtherapie gericht tegen B-cellymfoom, is effectief gebleken. De huidige inspanningen om deze benadering te gebruiken voor solide tumoren, zoals borstkanker, hebben echter slechts een bescheiden verbetering laten zien. Desalniettemin is de potentiële werkzaamheid van CAR-T-therapie veelbelovend in een tijdperk van immunologische vooruitgang. Door CAR T-cellen op de juiste manier te manipuleren om de immunosuppressieve krachten van de micro-omgeving van de tumor te bestrijden, kan een significante uitroeiing van de solide tumor plaatsvinden. Deze overview bespreekt CAR T-celtherapie ende specificiteit en veiligheid ervan bij adoptieceloverdrachten bij borstkanker. We zullen nieuwe ontdekkingen in CAR T-cel-immunotherapie en de formidabele barrières benadrukken, waaronder onderdrukking van de T-celfunctie en lokalisatie op tumorplaatsen.

uwvrijheid
uwvrijheid

Chimere  Antigeen  Receptor -Engineered T cel-therapie voor de behandeling van patiënten met uitgezaaide prostaatkanker: Een uitgebreide recensie

Prostaatkanker (PCa) heeft een uitgebreid klinisch spectrum van de hormoongevoelige setting tot castratieresistente gemetastaseerde ziekte. Zo hebben chemotherapieregimes en de toediening van androgeenreceptor- asgerichte (ARAT) middelen voor geavanceerde PCa een beperkte therapeutische werkzaamheid aangetoond. Wetenschappelijke vooruitgang op het gebied van moleculaire geneeskunde en technologische ontwikkelingen in het afgelopen decennium hebben het pad geëffend voor immunotherapie om een ​​essentiële klinische modaliteit te worden voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde PCa. Verschillende immunotherapeutische middelen hebben echter slechte resultaten laten zien bij patiënten met gevorderde ziekte, mogelijk als gevolg van de lage PCa-mutatielast.

Adoptieve cellulaire benaderingen die gebruik maken van chimere antigeenreceptor T-cellen (CAR-T) die zich richten op kankerspecifieke antigenen, zouden een oplossing zijn voor het omzeilen van de immuuntolerantiemechanismen. Het immunotherapeutische regime van CAR-T-celtherapie heeft potentieel aangetoond voor de uitroeiing van hematologische maligniteiten, en de huidige klinische doelstellingen behouden de equivalente werkzaamheid bij de behandeling van solide tumoren, waaronder PCa. Deze overview zal de huidige modaliteiten van CAR-T- therapie in het ziektespectrum van PCa onderzoeken, terwijl de belangrijkste beperkingen van deze immunotherapeutische benadering worden beschreven en toekomstige richtingen worden besproken bij de toepassing van immunotherapie voor de behandeling van gemetastaseerde PCa en patiënten met gevorderde ziekte.

Verminderde inflammatoire cytokineproductie van  antigeenspecifieke CD4  +  T-cellen bij NMDA-  receptor-  encefalitis

Anti-N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR) encefalitis is de meest voorkomende auto-immuunencefalitis met psychose, geheugenverlies, toevallen en dyskinesieën . De ziekte wordt gemedieerd door pathogene auto-antilichamen tegen de NR1-subeenheid die de NMDAR-functie verstoren. Antilichaaminfusie in muizenhersenen kan symptomen van encefalitis herhalen, terwijl actieve immunisatie ook resulteerde in sterke T-celinfiltratie in de hippocampus. Of T-cellen reageren tegen NMDAR en hun specifieke bijdrage aan de ontwikkeling van ziekten zijn echter slecht begrepen. Hier karakteriseerden we de ex vivo frequentie en het fenotype van circulerende CD4 +  T-helper ( TH ) -cellen die reactief zijn op NR1-eiwit met behulp van antigeen-reactieve T-cellenverrijking (ARTE) bij 24 patiënten met NMDAR-encefalitis, 13 patiënten met LGI1-encefalitis en 51 gematchte controles. Onverwacht hadden patiënten met NMDAR-encefalitis lagere frequenties van CD154 tot expressie brengende NR1-reactieve TH-  cellen dan gezonde controles en produceerden important minder inflammatoire cytokines. Er werd geen verschil gezien in T-cellen die reactief waren op het synaptische doelwit LGI1 (Leucine-rijk glioma-geïnactiveerd 1), alomtegenwoordige Candida-antigenen of neoantigenen , wat suggereert dat de bevindingen ziektespecifiek zijn en niet gerelateerd zijn aan therapeutische immunosuppressie.

Ook vertoonden patiënten met LGI1-encefalitis een ongewijzigd aantal LGI1-antigeen-reactieve T-cellen . De gegevens onthullen ziektespecifieke functionele veranderingen van circulerende NMDAR-reactieve TH-  cellen bij patiënten met NMDAR-encefalitis en dagen het idee uit dat verhoogde pro-inflammatoire NMDAR-reactieve T-cellen bijdragen aan de pathogenese van ziekten.

Bcl-2 Verbetert Chimeer  Antigeen  Receptor  T Cell Persistence Door het verminderen van Activation-geïnduceerde apoptose

Doel:  De potentiële meerwaarde evalueren van het integreren van anti-apoptotische moleculen voor het verbeteren van de antitumoractiviteit van CAR-T-cellen.

Methoden:  Vier kleine moleculen die apoptose remmen, werden getest op hun vermogen om geactiveerde geïnduceerde CAR-T-celdood te voorkomen. Vijf CD20-targeting, CD137 (4-1BB) en CD3ζ-geïntegreerde CAR-T-cellen (20BBZ) met constitutief tot expressie gebrachte anti-apoptotische genen werden vastgesteld en we screenden de sterkste proliferatieversterker: Bcl-2. Het geheugensubtype en de uitputtingsmarkers van CAR-T-cellen werden geanalyseerd. De antitumoractiviteiten van Bcl-2-integrerende CAR-T-cellen (20BBZ-Bcl-2) werden in vitro en in een muis-xenotransplantaatlymfoommodel geëvalueerd.

Conclusie:  De 20BBZ-Bcl-2 CAR-T- cellen vertoonden in vitro een verbeterd proliferatievermogen in vergelijking met 20BBZ CAR-T-cellen. Bovendien was door activering geïnduceerde apoptose verminderd in de 20BBZ-Bcl-2 CAR-T-cellen. In overeenstemming met de verhoogde proliferatie in vitro vertoonden 20BBZ-Bcl-2 CAR-T-cellen verbeterde antitumoractiviteit in een muis xenograft lymfoommodel.

Related Post

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *